胰腺神经内分泌瘤是一个很奇特的肿瘤类型,同样是长在胰腺,它的恶性程度却远远低于胰腺癌。从组织起源上来说,这是两个完全不同的肿瘤类型。因此在治疗原则上,胰腺神经内分泌瘤和胰腺癌不能相提并论。当前国际国内指南均推荐,胰腺神经内分泌瘤在根治性切除术后无需做辅助治疗,不管分级如何(G1-3),一概不做。这一推荐在业界一直争议不断。据报道,在某些特殊人群,胰腺神经内分泌瘤术后两年的复发率可以达到20%。一旦发生复发转移,其预后将明显变差。因此有部分学者认为,在某些具有复发转移高危因素的患者人群,还是要积极地开展辅助治疗的尝试。高危因素的参考指标包括:特异性肿瘤症状(包括黄疸、癌痛、出血)、胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3(Ki-67指数大于3%)、肿瘤大于2cm、是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。SSTR(生长抑素受体)是否可作为高危因素、以及能否指示用药仍然存在争议。我们的研究结果表明,对高危人群实施辅助治疗,病人是可以获益的。针对具有高危因素大于等于3个的患者,建议积极开展辅助治疗。胰腺神经内分泌瘤是一种很奇葩的肿瘤,针对它的研究很难做。当前指南的推荐意见绝大部分是来源于对过往临床数据的回顾性分析,来源于前瞻性的循证医学证据不多。如果盲目地照着指南推荐意见来做,其滞后性恐怕会晚5~10年。因此,关于胰腺神经内分泌瘤的治疗,在有充分依据的前提下,决策永远要考虑在指南之前。请患者不要盲目,医生也不应盲目。参考文献:1. Wang WQ, Zhang WH, Gao HL, et al. A novel risk factor panel predicts early recurrence in resected pancreatic neuroendocrine tumors. J Gastroenterol 2021; 56(4): 395-405.2. Genc CG, Jilesen AP, Partelli S, et al. A New Scoring System to Predict Recurrent Disease in Grade 1 and 2 Nonfunctional Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2018; 267(6): 1148-1154.3. Zaidi MY, Lopez-Aguiar AG, Switchenko JM, et al. A Novel Validated Recurrence Risk Score to Guide a Pragmatic Surveillance Strategy After Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors: An International Study of 1006 Patients. Ann Surg 2019; 270(3): 422-433.4. Pulvirenti A, Javed AA, Landoni L, et al. Multi-institutional Development and External Validation of a Nomogram to Predict Recurrence After Curative Resection of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Ann Surg 2019.
胰腺神经内分泌瘤(PNETs)虽然是一类生长惰性的肿瘤,但是在任意大小的肿瘤区间都存在恶性潜能,也会发生转移,发生转移的病人往往预后不好。肿瘤大小在1-2cm之间淋巴结和/或远处转移的发生率达到11%。因此,即使诊断为1cm的肿瘤,也建议做Ga68-PET/CT扫描,突破指南行积极的外科手术,标准的胰腺切除+区域淋巴结清扫。慎重选择微创。术后是否要做更积极的辅助治疗,以及辅助治疗用药选择如何,需要根据术后病理报告进行综合评估,参考指标包括:胰管是否扩张、淋巴结是否阳性、是否存在神经和脉管侵犯、肿瘤分级是否为G2/3、肿瘤是否突破包膜、是否侵犯周围器官和血管等。
昨日(7.25)《健康报》一版报眼重要新闻;《中国医学论坛报》同步发表!复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科成果胰腺癌术后生存期可预测分子免疫标记检测还可鉴别不能从手术获益患者导读本报讯 (记者 孙国根 通讯员 董 枫)复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科王文权、刘亮博士在导师虞先濬教授指导下,历经6年临床研究发现,胰腺癌微环境可用于预测患者预后,即通过检测胰腺癌患者术后肿瘤标本中4个分子免疫标记的不同表达,准确判断患者术后生存预期;而术前通过超声胃镜穿刺法,也可获知胰腺癌患者微环境中4个分子免疫标记的不同表达信息,由此鉴别出不能从手术中获益的患者。该成果相关论文近日在国际外科学顶级期刊《英国外科学杂志》上发表。http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2016-07/25/content_159113.htm
对于小于2公分的高分化胰腺神经内分泌瘤,如果是有功能性的(分泌各种激素),那么无论是否存在高危因素,都建议行手术切除;如果是非功能性的,存在以下3个因素中的任何一个,也建议积极行根治手术,它们包括:肿瘤最长径大于1.5公分、Ki67增殖指数大于或等于3%、存在淋巴结转移。换句话说,如果术前可以排除以上3大危险因素,小于2公分的非功能性胰腺神经内分泌瘤是可以采用随访策略、不急于手术的——来自于中韩18家胰腺多中心的最新研究成果。虽说中山胰腺也是两个通讯作者单位之一,我仍然对此临床结果的解读持保留意见,如果没有经过严格的术前评估而轻易作出不手术的建议,可能存在非常大的隐患。换句话说,谁能确保3个月以后肿瘤的生物学行为不会出现变化呢?
上海中山胰腺刘亮教授团队出品 2020-2021年胰腺癌诊治领域最新进展也是最重磅的事件之一,就是: ① 在国内外最新指南或专家共识中,无一例外地将“基因检测”推广至临床一线,推荐所有确诊胰腺癌的患者都应接受至少与胚系相关的基因检测。 ② 在“美国国立综合癌症网络(NCCN)遗传性/家族性高风险评估指南”中,首次将胰腺癌纳入筛查范围,与卵巢癌和乳腺癌并列为三大遗传性筛查肿瘤。 这是因为:① 胰腺癌“有药了”:近年来,以奥拉帕利等PARP抑制剂(针对BRCA1/2或PALB2基因突变),厄洛替尼(针对KRAS基因野生型尤其合并EGFR扩增),拉罗替尼或恩曲替尼(针对NTRK融合基因),Sotorasib(AMG510)或Adagrasib(MRTX849)(针对KRASG12C突变),PD-1单克隆抗体pembrolizumab(针对MSI-H或dMMR)等靶向或免疫药物取得突破,在胰腺癌综合诊治中疗效显著。 ② 药物疗效显著:最具实用价值的真实世界研究(Know Your Tumor Registry Trial)提示,约30%的胰腺癌患者可以通过基因检测结果匹配“个性化”药物,既延长生命周期又减少毒副作用。 的确,胰腺癌的发生发展是一个复杂的基因突变驱动过程。在临床诊疗中,我们经常会碰到胰腺癌患者提出以下几个问题: 1. 我有亲属得了胰腺癌,我需不需要做基因检测筛查? 2. 胰腺癌病人要做哪些基因检测? 3. 胰腺癌病人做基因检测有什么作用? 本文将依据国内外最新指南,对以上几个与基因检测相关的问题进行简单阐述。 一、 遗传筛查 图1为《指南》列举的常见的胰腺癌遗传易感基因,携带这些基因的人群患胰腺癌的概率将大大增加。胰腺癌患者有5-10%的概率携带有以上遗传易感基因,因此,《指南》推荐: 1. 所有确诊的胰腺癌患者进行易感基因检测; 2. 携带易感基因患者的直系亲属(即祖父母、父母、子女)进行基因筛查,因为以上遗传基因是胚系突变,也就是说可能会遗传下去。 二、 用药指导 在化疗、靶向治疗和免疫治疗上,《指南》建议,对所有局部进展期或转移性胰腺癌患者,即肿瘤局部侵犯胰腺周围主要血管无法手术,或者有远处转移,如肝转移等,进行胰腺癌相关的基因检测,项目包括但不限于BRCA1/2、NTRK1/2/3、PALB2、ATM/ATR和RAS等,且均应进行MSI、MMR、TMB检测,其目的是: 1. 指导选择最佳药物治疗方案 2. 筛选适合参与临床研究的患者 依据基因检测结果选择药物治疗方案的情况如下(目前): 1. 对于存在NTRK融合基因的胰腺癌患者,首选拉罗替尼或恩曲替尼进行治疗; 2. 合并有BRCA1/2或者PALB2基因突变的患者,一线化疗首选含铂方案;若铂类药物治疗后无进展≥16周,建议以奥拉帕利维持治疗。对于体系BRCA1/2基因突变或其他同源重组修复通路异常的患者,可参考胚系突变同等处理; 3. KRAS基因野生型,尤其合并EGFR扩增的局部进展期或转移性胰腺癌患者,可选用尼妥珠单抗联合吉西他滨; 4. 厄洛替尼联合吉西他滨可应用于EGFR基因突变的患者; 5. 对合并KRASG12C突变的晚期胰腺癌,可以考虑使用Sotorasib(AMG510)或Adagrasib(MRTX849)。 6. 免疫检查点抑制剂如PD?1单克隆抗体可用于治疗具有高度微卫星不稳定性(MSI?H)或错配修复缺陷(dMMR)分子特征的转移性胰腺癌患者。 随着科学技术的不断进步,胰腺癌的诊疗将进入“精准化”及“个体化”的时代。依据每位患者的个体情况(包括基因突变情况)制订最合适的治疗方案,提供最优质的医疗服务,是我们临床医生的职责。而这一目标的实现,离不开基因检测等创新技术的开展。
“消瘦”是胰腺癌病人最为常见的一个重要体征,表现为短期之内的“快速消瘦”和长期以来的“恶液质”。人们常常认为:没有一个肿瘤引起的消瘦症状有胰腺癌这么的典型和严重。因此改善病人营养状况,“刹住”进行性消瘦是围绕胰腺肿瘤治疗的重要步骤,也是治疗有效的一个重要征象。 人是铁,饭是钢。对于普通的健康人来说,吃饭就是补充营养最简单也是最有效的方法。对于患有胰腺恶性肿瘤的患者来说,他们可能存在食欲较差,体重下降,吞咽困难的问题。所以就需要我们有针对性的对他们进行营养补充,医学术语“营养支持”。这时,给予这些患者的营养物质统称为“肠内营养制剂”。 有病友会问什么情况下需要营养支持呢?我们可以通过相对简单、便捷、易用的营养风险筛查2002量表(如下)来精确评估。营养风险筛查2002量表被国际上多个营养学会推荐为患者营养风险筛查的首选工具。当总分(A+B+C)大于等于3分时,即具有营养风险,需要营养支持。小于3分表示不存在营养风险。每过一周都可以再次评估。 医学上常用的是肠内营养粉剂(安素,香草味,强烈推荐)。这时有人就问了,肠内营养粉剂和奶粉有何区别呢?以安素每100g的肠内营养粉剂为例,它可以提供450大卡的能量,蛋白质15.9克,脂肪15.9克,碳水化合物60.7克,全面的水溶性和脂溶性维生素,微量元素和矿物质,一罐安素400g可提供1800大卡,可满足一个禁食正常体型成年人一天的全面需求。那每天需要吃多少呢,需要根据进食量而定,对于不足的部分用肠内营养粉剂进行补充。所以,进行营养补充的肿瘤患者因人而异一般2-3天就要吃完一罐。其它肠内营养粉剂还有能全素、百普素,“素”的意思就是粉剂,其它粉剂还有瑞素、瑞能等。 如果是糖尿病友,对血糖控制要求是很高的,可以选择康全力、瑞代等糖尿病特异性肠内营养液(“力”代表 liquid,是配好的悬液),监测血糖及时调整降糖药及胰岛素,多吃高膳食纤维食物。 对于昏迷或者吞咽困难的患者,医师可以放置一根鼻肠管,开始需要在医师和护士指导下进行管饲,回家之后的家庭营养家属可以将营养液输入进去就可以了。例如:1.瑞代,肠内营养乳剂,糖尿病患者适用,有点巧克力味;2.能全力,肠内营养混悬液,没有什么味道,3.百普力,肠内营养混悬液,只适合管饲,有点酸酸的味道,喝的话口感较差,4.其它还有瑞能、康全力等。 对于那些做过胰腺手术的患者,因为胰腺部分或全部切除,会导致胰酶分泌水平不足或活性降低难以维持正常消化的状态。胰酶主要包括胰蛋白酶,胰淀粉酶,以及胰脂肪酶,这三种酶对食物的消化和吸收发挥着极其重要的作用。消化不良的典型表现是在高脂油腻饮食后,肠蠕动增加,排有不成形的、油腻的、恶臭的粪便,这便是脂肪泻,同时伴有胃肠胀气等症状。所以,胰腺术后早期应常规补充胰酶并进行随访,一般情况下一次服用得每通(胰酶肠溶胶囊)3片,随第一口食物整粒吞服,一天三顿饭均伴服。如果仍出现消化不良等症状可调整成较大剂量(一次5片,一天三顿)。另外,胰腺手术术后患者还需定期到内分泌科随访监测血糖水平,必要时用药及胰岛素调控血糖平稳。 另外还需要注意,胰腺和胆道系统肿瘤患者经常腰间会挂一个袋子,这是PTCD引流。PTCD的中文名字叫做经皮肝内胆管穿刺外引流,因肿瘤引起胆道梗阻致胆汁无法正常排出,需要经皮肝穿刺将胆汁引流出来。这些病友在以下几个方面需要引起重视: 1、应该注意观察每天胆汁的引流量,保证胆管通畅,如量突然减少,考虑管道堵塞,需及时就医; 2、应该在日常生活当中避免对PTCD引流管的牵拉,一定要将引流管固定牢靠,如导管脱出,需及时就医; 3、可以尝试将引流出的胆汁用纱布过滤,然后再由患者自己喝回(可添加蜂蜜),能避免电解质及蛋白质等营养成分的丢失; 4、如果PTCD每日引流量大于600ml-800ml,应及时就诊输液,补充丢失的水电解质。 5、如出现发热、腹痛、黄疸等症状应及时就医。
1,什么是胰腺癌的术前治疗? 术前治疗是目前胰腺癌诊治中一种常用的治疗模式。简单来讲,即老百姓常常称为的“先化疗,后开刀”。包括术前化疗,术前放疗,术前靶向治疗及术前免疫治疗等。事实上,目前学术界将术前治疗划分为“新辅助治疗”和“转化治疗”两种不同类别: ①新辅助治疗是针对“局部可切除肿瘤”的术前治疗——这一类病人按照目前检测手段而言是能够直接手术的,但由于肿瘤的某些高危因素或病人身体状况欠佳,为避免手术风险或术后早期就出现肿瘤转移复发,故采用“先治疗、后手术”的模式。目的在于争取最大程度地提高手术疗效,减少术后复发转移,延长病人生存。 ②转化治疗是针对“不可切除肿瘤”的术前治疗——这类病人要么是因为局部肿瘤过大,包绕重要血管,难以切除或达到根治;要么是因为出现肉眼可见的远处转移病灶,暂时失去手术机会。因此不得已,采用“大肿瘤变小肿瘤”的模式:先术前治疗,后争取手术切除。目的在于通过转化争取手术机会,提高手术切除率,延长生存。 2,为什么要开展新辅助治疗? 肿瘤是一种系统性疾病,目前认为极早期肿瘤就会出现远处转移,影响机体全身系统的生态平衡,胰腺癌尤甚。所以以胰腺癌为例:①很多病人在诊断初期,原发肿瘤并不大,甚至完全局限于胰腺包膜内,但全身转移病灶的数量及大小已经难以控制,处理困难。②约10%的病人即使原发肿瘤较小,术前及术中探查也并未发现转移病灶的存在;但在术后早期,甚至未出院期间就出现广泛的全身转移病灶,导致手术价值极低,生存不获益。③另外,国内外大数据的研究均显示:存在相同淋巴结转移的胰腺癌,肿瘤越小,病人生存期越短;肿瘤越大,生存期反而越长,呈现典型的“小肿瘤,大转移”特征。 在这种情况下,开展术前治疗,而不是单纯一味地追求手术就显得尤为重要。“术前控制转移病灶+术中达到根治性”,两方面兼顾,才能最大程度地使病人从手术当中获益,避免“手术比不手术还差”的窘境。 3,术前治疗有什么样的优势? ①对转移病灶而言,减少或杀灭已经出现但肉眼尚不能分辨的肿瘤微转移病灶,提高根治手术疗效,降低术后复发转移的风险。 ②对原发病灶而言,控制原发肿瘤生长,使其稳定甚至缩小,从而增加手术切除率,达到“降期切除”的目的。 ③对机体全身而言,术前即采用全身系统治疗的方式控制原发肿瘤及潜在转移病灶,能提高疗效,最大程度地延长病人生存。 ④对术后恢复较慢,不能及时开展术后辅助治疗的病人,术前治疗在很大程度上起到“防患于未然”的作用,提前为病人“保驾护航”。 4,术前治疗有什么风险? ①由于术前治疗打破了传统肿瘤“手术优先”的治疗原则,因此有可能“拖延”手术时间,使部分本可以开刀的病人“错过”最佳手术时机,耽误治疗。事实上,目前大规模的回顾性研究已经证实,“错过手术时机”的病人绝大多数都是术前治疗不敏感或者肿瘤具有极高恶性潜能的患者,这部分病人哪怕第一时间接受手术,术后也会早期出现肿瘤转移复发,手术价值并不大。术前治疗反而可以通过筛选,使这部分高复发风险病人避免手术打击,选择更为合适的治疗方式,“不开比开还要好”。 ②目前缺乏足够精准的条件下,术前治疗一定程度上影响或损伤病人身体状态,导致手术耐受力差或术后并发症增多,增加手术风险,因此对病人治疗期间的健康状况提出更高要求。 ③术前治疗后由于肿瘤或局部组织充血水肿,解剖层次不清;再加上接受术前治疗的肿瘤本身就是“极难开”的肿瘤,因此手术难度大,对主刀医生的技术能力和身体素质,以及病人的耐受力都非常高,常常称为“走钢丝的手术”。 5,如何提高术前治疗的疗效? 术前治疗是胰腺癌综合治疗的重要一环。在现有治疗模式或技术的条件下,什么样的病人选择术前治疗?选择什么样的术前治疗?什么时机暂停术前治疗,接受二期手术?如何避免术前治疗的不利风险,最大限度地扩大手术及整体治疗疗效?均是目前临床上面临的问题。 简单一句话,以专业作为引领,以科学作为导向。现阶段解决如上问题,既需要丰富经验,也需要专业知识,这是一支优势专业团队的标配。从一而终,不断探索。我们希望医护携起手来,最大程度地提高胰腺癌诊治水平,最终攻克胰腺癌。
刘亮教授团队门诊就诊指南一、致患友信:各位患友,大家好:从2021年10月1日起,我将调到复旦大学附属中山医院●普外-胰腺外科/胰腺肿瘤综合诊疗部进一步开展工作。为便于新、老患友前来面诊,我将新的就诊